Para biógrafos ortodoxos, Machado de Assis possuía uma saúde muito frágil; acredita-se que tenha nascido com epilepsia e gagueira, e que desenvolveu ao longo de sua vida problemas nervosos, cegueira, depressão, e que teriam se agravado de após o falecimento da esposa. As crises epilépticas teriam se iniciado na infância, tendo remissão na adolescência e recidivaram na terceira década, tornando-se mais frequentes nos últimos anos.
Na imagem abaixo, vê-se Machado sendo acudido próximo ao Cais Pharoux, em 1º de setembro de 1907, fotografia tirada por Augusto Malta, embora haja dúvidas de que seja realmente o escritor.
Disfarçando a gagueira, conta-se que certa vez lhe notaram a dificuldade com que se expressava por conta das mordeduras na língua, ao que o escritor retrucou: "estas aftas, estas aftas..."Quanto à epilepsia, crê-se que não a contou nem mesmo para Carolina antes do casamento até acometê-lo uma crise generalizada tônico-clônica que desde criança prefigurava como "umas coisas esquisitas" que não haviam se repetido até o casamento. Crê-se que o autor não tivesse tido até então uma crise típica. Mesmo antes da morte de Carolina, em 1880 parcialmente perdeu a visão, tendo que ouvir a esposa ler-lhe textos de jornais ou livros.
Certos biógrafos dizem que ele não aludia sua enfermidade e nem lhe escrevia o nome, como em sua correspondência com o amigo Mário de Alencar: "O muito trabalhar destes últimos dias tem-me trazido alguns fenômenos nervosos..." Para alguns, a censura da palavra "epilepsia" lhe fez excluí-la das edições ulteriores de Memórias Póstumas de Brás Cubas, mas que deixaria escapar na edição primeira ao descrever o padecimento da personagem Virgília diante da morte do amante: Não digo que se carpisse; não digo que se deixasse rolar pelo chão, epiléptica..., que fora substituída por: Não digo que se carpisse, não digo que se deixasse rolar pelo chão, convulsa...
Praticamente todos seus biógrafos fizeram o diagnóstico de epilepsia: Lopes (1981) sugeriu a ocorrência, muito comum pelo menos na última fase da vida, de crises psicomotoras, provavelmente decorrentes de foco temporal e da ínsula, enquanto Guerreiro (1992), utilizando conceitos da epileptologia atual, assinalou que sofria alterações da consciência, automatismos e confusão pós-crítica. Ambos autores chegaram à conclusão que as crises eram provenientes do lobo temporal direito. Alguns indicam que um complexo de inferioridade acrescido de um grande introvertimento contribuíram para sua personalidade epileptóide. Segundo A. Botelho, "o epiléptico nem sempre está irritado, porém se mostra com frequência apático, deprimido e triste, com plena consciência de sua inferioridade social." A epilepsia seria, definitivamente, um fardo para Machado. Carlos de Laet presenciou o que seria uma de suas crises públicas e descreveu-a assim:
"Estava eu a conversar com alguém na Rua Gonçalves Dias, quando de nós se acercou o Machado e dirigiu-me palavras em que não percebi nexo. Encarei-o surpreso e achei-lhe desmudada a fisionomia. Sabendo que de tempos em tempos o salteavam incômodos nervosos, despedi-me do outro cavalheiro, dei o braço ao amigo enfermo, fi-lo tomar um cordial na mais próxima farmácia e só o deixei no bonde das Laranjeiras, quando o vi de todo restabelecido, a proibir-me que o acompanhasse até casa." — Carlos de Laet
Apesar dessas teses, críticos como Jean Michel Massa e Valentim Facioli afirmam que as enfermidades de Machado não passam de "mitos românticos". Para esse grupo, os biógrafos tendem a exagerar seus sofrimentos, o que seria fruto do "psicologismo que invadiu a crítica literária dos anos 30 e dos anos 40". Argumentam que na época muitos negros eram guindados ao Ministério e que o próprio Machado foi subindo socialmente, o que desvalidaria a tese de sentimento de inferioridade. Contudo, outros críticos conectam a saúde de Machado com sua obra. O conto "Verba Testamentária" de Papéis Avulsos descreve uma crise epiléptica ([...] tinha ocasiões de cambalear; outras de escorrer-lhe pelo canto da boca um fio quase imperceptível de espuma.), enquanto que em Quincas Borba um dos personagens percebe que andava à toa, vertiginoso (Deu por si na Praça da Constituição.) Memórias Póstumas de Brás Cubas conta em uma de suas linhas um problema nervoso em que o narrador vai andando conforme a perna lhe leva ([...] nenhum merecimento da ação me cabe, e sim às pernas que a fizeram), enquanto que no poema Suave Mari Magno há explicitamente o uso da palavra "convulsão": Arfava, espumava e ria,/ De um riso espúrio e bufão,/ Ventre e pernas sacudia,/ Na convulsão. Alguns notam que o Bentinho de Dom Casmurro, por ter se tornado uma pessoa fechada, taciturna, mal-humorada, podia sofrer de distimia,[204] enquanto que seu companheiro Escobar sofria de transtorno obsessivo-compulsivo e de tiques motores, com possível controle sobre eles. Em 1991, O Alienista foi visto como a primeira contribuição brasileira à anti-psiquiatria e a escrita de Machado, que faz inúmeras referências à problemas mentais de saúde, vista como uma extensão de seu "sentimento de inferioridade por ser mulato, de origem pobre, órfão, e epiléptico".
Acredita-se que Machado de Assis tenha consultado um homem da região, Dr. Miguel Couto, e este lhe indicou brometo. Parece que a droga ingerida foi ineficaz e que, causando efeitos indesejáveis, obrigou Machado a seguir o conselho de um dos amigos para descontinuar o tratamento e optar pela homeopatia. Em seus últimos dias, morreu com uma úlcera cancerosa na boca, provavelmente derivada de seus diversos tiques nervosos, e que lhe impedia de ingerir qualquer alimento sólido.
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